Genetyczne oblicze chorób metabolicznych
Grafika wygenerowana przy pomocy chat GPT
Zespół metaboliczny jest zaburzeniem, w którym jednocześnie występuje kilka niekorzystnych cech metabolicznych zwiększających ryzyko chorób układu sercowo-naczyniowego oraz cukrzycy typu 2. Najczęściej obejmuje otyłość brzuszną, podwyższone ciśnienie tętnicze, zwiększone stężenie triglicerydów, obniżone stężenie cholesterolu HDL oraz nieprawidłową gospodarkę glukozową. Nie jest to więc pojedyncza choroba o jednej przyczynie, lecz złożony zespół wzajemnie powiązanych zaburzeń. Wiele głównych cech zespołu metabolicznego wskazywać mogą na istotny komponent dziedziczny, a badania genetyczne pozwalają zidentyfikować liczne warianty DNA związane z otyłością, insulinoopornością i zaburzeniami gospodarki lipidowej. Jednocześnie na uwadze należy mieć, że predyspozycja genetyczna nie działa w oderwaniu od stylu życia, sposobu odżywiania oraz aktywności fizycznej.
Jednym z podstawowych mechanizmów prowadzących do zespołu metabolicznego jest gromadzenie tłuszczu w obrębie jamy brzusznej. Szczególne znaczenie ma tkanka tłuszczowa trzewna, czyli tłuszcz odkładający się wokół narządów wewnętrznych. Nie pełni ona wyłącznie funkcji magazynu energii. Jest aktywną metabolicznie tkanką, która uczestniczy w regulacji gospodarki energetycznej, wydzielaniu hormonów i procesach zapalnych. Nadmierna ilość tłuszczu trzewnego sprzyja insulinooporności, czyli zmniejszonej odpowiedzi komórek na działanie insuliny. W efekcie organizm może produkować coraz więcej insuliny, aby utrzymać prawidłowe stężenie glukozy we krwi. Z czasem mechanizm ten może prowadzić do hiperglikemii i cukrzycy typu 2. W analizowanym przeglądzie autorzy podkreślali, że właśnie otyłość trzewna jest jednym z centralnych elementów patofizjologii zespołu metabolicznego.
Naukowcy zainteresowali się więc pytaniem, dlaczego niektóre osoby łatwiej rozwijają otyłość, insulinooporność czy zaburzenia lipidowe niż inne, nawet jeśli ich styl życia jest podobny. Jednym z narzędzi pozwalających szukać odpowiedzi są badania asocjacyjne całego genomu GWAS (ang. Genome-Wide Association Studies). W tego typu badaniach analizuje się ogromną liczbę wariantów DNA u dużych grup osób i sprawdza, czy określone warianty częściej występują u osób posiadających daną cechę, na przykład otyłość lub podwyższone stężenie triglicerydów. Szczególne znaczenie mają polimorfizmy pojedynczego nukleotydu SNP (ang. Single Nucleotide Polymorphism), czyli różnice polegające na zmianie pojedynczej „litery” DNA. Nie oznacza to jednak, że pojedynczy SNP automatycznie powoduje chorobę. Zazwyczaj jego wpływ jest niewielki, a ryzyko wynika z działania wielu wariantów jednocześnie oraz ich interakcji ze środowiskiem.
Jednym z najlepiej opisanych genów związanych z gospodarką energetyczną jest FTO (ang. Fat Mass and Obesity-Associated). Warianty tego genu zaczęły być kojarzone z otyłością właśnie dzięki badaniom GWAS. Gen FTO znajduje się na chromosomie 16q12.2 i jest obecny między innymi w podwzgórzu, czyli części mózgu uczestniczącej w regulacji apetytu oraz bilansu energetycznego. W analizowanym przeglądzie przywołano badania dotyczące wariantu rs9939609. U egipskich kobiet określony wariant FTO był związany z większym ryzykiem zespołu metabolicznego, a jednym z elementów tej zależności było niższe stężenie HDL. Podobne zależności obserwowano również w innych populacjach, między innymi u osób pochodzenia włoskiego oraz w populacji Temiar. Wyniki te sugerują jednak przede wszystkim zwiększoną podatność, a nie genetyczny wyrok.
Kolejnym interesującym genem jest ADIPOQ, kodujący adiponektynę, czyli hormon wydzielany przez tkankę tłuszczową, który między innymi poprawia wrażliwość tkanek na insulinę oraz uczestniczy w regulacji metabolizmu glukozy i lipidów. Gen ADIPOQ znajduje się na chromosomie 3q27. W przywołanych badaniach analizowano kilka SNP tego genu. U osób rasy kaukaskiej wariant rs17300539 był związany z niższym stężeniem adiponektyny, insulinoopornością oraz zwiększonym stężeniem triglicerydów. Autorzy badania wskazali, że określony genotyp GG wiązał się z większym ryzykiem zespołu metabolicznego u osób z otyłością.
Istotne znaczenie może mieć także gen LEP, kodujący leptynę, która jest hormonem informującym mózg o stanie zapasów energetycznych organizmu. Jej receptory znajdują się między innymi w podwzgórzu, gdzie sygnał leptynowy uczestniczy w regulacji apetytu i wydatku energetycznego. Paradoksalnie u osób z otyłością stężenie leptyny jest zazwyczaj podwyższone. Wynika to między innymi z tego, że większa masa tkanki tłuszczowej produkuje więcej tego hormonu. Jednocześnie może pojawić się leptynooporność, czyli osłabiona odpowiedź organizmu na sygnał leptyny. W badaniach prowadzonych w populacji kirgiskiej określone warianty genu receptora leptyny wiązano z wyższym stężeniem insuliny i glukozy.
Genetyczne uwarunkowania dotyczą również metabolizmu lipidów. Przykładem jest LPL (ang. Lipoprotein Lipase), kodujący lipazę lipoproteinową, enzym uczestniczący w metabolizmie lipoprotein i triglicerydów. W jednym z badań wariant rs13702 genu LPL był związany ze zwiększoną podatnością na cukrzycę typu 2. Szczególnie interesujące okazały się jednak wyniki badania z Tajwanu, ponieważ pokazują, że efekt wariantu genetycznego może zależeć od aktywności fizycznej. U osób z określonym wariantem LPL rs3779788, które wykonywały ćwiczenia aerobowe, obserwowano poprawę parametrów związanych z zespołem metabolicznym.
Podobną zależność między genami i środowiskiem opisano dla APOA1 (ang. Apolipoprotein A1), genu kodującego główne białko znajdujące się w cząsteczkach HDL. Badania wskazują, że warianty APOA1 mogą wpływać na stężenie HDL, parametry metaboliczne oraz ryzyko chorób sercowo-naczyniowych. Szczególnie interesujące są badania populacji z Teheranu, w których wykazano interakcję pomiędzy wzorcem żywienia a polimorfizmami APOA1 i APOC3. Oznacza to, że znaczenie określonego wariantu genetycznego może zmieniać się zależnie od tego, jak dana osoba się odżywia. Genetyka nie funkcjonuje zatem jak prosty przełącznik „zdrowie–choroba”, lecz jest częścią znacznie bardziej skomplikowanego układu biologicznego.
Podobne obserwacje dotyczą APOA2, drugiego pod względem ilości białka związanego z HDL. Badania prowadzone wśród egipskich nastolatków wykazały, że osoby posiadające homozygotyczny genotyp CC określonego wariantu APOA2 miały większą zawartość tkanki tłuszczowej, większy obwód talii oraz inne różnice metaboliczne w porównaniu z osobami posiadającymi warianty TT lub TC. Co ważne, osoby z genotypem CC spożywały również większą ilość żywności. Wynik ten ponownie pokazuje znaczenie interakcji genotypu ze sposobem odżywiania. Sam wariant genetyczny nie wyjaśnia więc całego ryzyka otyłości, lecz może modyfikować reakcję organizmu na określony styl żywienia.
Na podstawie zgromadzonych danych można stwierdzić, że zespół metaboliczny ma charakter wieloczynnikowy. Badania genetyczne wskazują na udział wielu genów związanych między innymi z regulacją apetytu, magazynowaniem tłuszczu, wrażliwością insulinową i metabolizmem lipidów. Jednocześnie poszczególne warianty mogą mieć odmienne znaczenie w różnych populacjach. Problemem pozostaje również stosunkowo niewielka liczebność części analizowanych grup oraz różnice w metodach genotypowania. Autorzy przeglądu zwracają uwagę, że wyniki uzyskane w jednej populacji nie zawsze można bezpośrednio przenosić na inne populacje, ponieważ znaczenie wariantu może zależeć od pozostałych genów, diety, aktywności fizycznej i środowiska.
Najważniejszym wnioskiem wynikającym z analizowanych badań jest więc to, że predyspozycja genetyczna zwiększa podatność na zespół metaboliczny, ale nie determinuje jednoznacznie jego wystąpienia. Szczególne znaczenie mają interakcje gen–środowisko, czyli sytuacje, w których wpływ określonego wariantu DNA zależy od stylu życia lub warunków środowiskowych. Z tego powodu nawet u osoby posiadającej warianty związane z większym ryzykiem korzystne zmiany stylu życia mogą mieć znaczenie profilaktyczne. Przegląd wskazuje na znaczenie prawidłowego żywienia, regularnej aktywności fizycznej, utrzymywania prawidłowej masy ciała oraz ograniczenia używek. W przyszłości identyfikacja kombinacji wariantów genetycznych może potencjalnie pomóc w dokładniejszym określeniu indywidualnego ryzyka, jednak obecne dane nie uzasadniają traktowania pojedynczego genu jako samodzielnego predyktora zespołu metabolicznego.
Literatura:
Nagarajan H., Gopalakrishnan S.S. (2025). Genetic determinant of metabolic syndrome – a review. European Journal of Clinical and Experimental Medicine, 23(3), 776-785.
Povel C.M., Boer J.M., Onland-Moret N.C., Dollé M.E., Feskens E.J., van der Schouw Y.T. (2012). Single nucleotide polymorphisms (SNPs) involved in insulin resistance, weight regulation, lipid metabolism and inflammation in relation to metabolic syndrome: an epidemiological study. Cardiovascular Diabetology, 11, 133.
de Luis R. D., Izaola J. O., Primo M. D. (2023). The Polymorphism rs17300539 in the Adiponectin Promoter Gene Is Related to Metabolic Syndrome, Insulin Resistance, and Adiponectin Levels in Caucasian Patients with Obesity. Nutrients, 15(24), 5028.
Kaur H., Badaruddoza B., Bains V., Kaur A. (2018). Genetic association of ADIPOQ gene variants (-3971A>G and +276G>T) with obesity and metabolic syndrome in north Indian Punjabi population. PLoS One, 13(9), e0204502.
Taghvaei S., Saremi L., Babaniamansour S. (2021). Computational Analysis of Gly482Ser Single-Nucleotide Polymorphism in PPARGC1A Gene Associated with CAD, NAFLD, T2DM, Obesity, Hypertension, and Metabolic Diseases. PPAR Research, 2021, 5544233.
