Niewidzialny sprzymierzeńcy bariery skórnej
Świąd jest nieprzyjemnym wrażeniem czuciowym, który stanowi istotny problem kliniczny i znacząco obniża jakość życia osób dotkniętych tą przypadłością. Choć może wydawać się banalnym objawem, jego przewlekła postać wiąże się z cierpieniem fizycznym, a nawet psychicznym. Tradycyjnie za głównych sprawców świądu uznawano cytokiny zapalne, histaminę oraz dysfunkcję bariery naskórkowej. Jednak coraz więcej dowodów wskazuje na istotny udział mikrobioty skóry w generowaniu i modulowaniu świądu. Artykuł Hei Sung Kim i Gila Yosipovitcha odsłania rąbek wiedzy na temat mechanizmów, dzięki którym mikroorganizmy zasiedlające skórę mogą oddziaływać na receptory nerwowe, kaskady immunologiczne i ostatecznie, na percepcję świądu. Autorzy wskazują, że mikrobiota uczestniczy zarówno w procesach obwodowych (czyli lokalnych w skórze), jak i centralnych (ośrodkowy układ nerwowy).
Powierzchnia ludzkiego ciała jest zamieszkana przez setki gatunków drobnoustrojów. Na jednym centymetrze kwadratowym skóry można znaleźć około miliona bakterii. Najczęstsze rodzaje to Staphylococcus epidermidis, Cutibacterium acnes oraz Malassezia spp. Mikrobiota nie jest jedynie biernym pasażerem na gapę i pełni funkcje obronne, konkurując z patogenami o przestrzeń i substancje odżywcze, produkując peptydy przeciwdrobnoustrojowe i wspierając integralność bariery skórnej. Dysbioza, czyli zaburzenie równowagi mikrobiologicznej, prowadzi do wzrostu liczebności patogenów np. Staphylococcus aureus w atopowym zapaleniu skóry. S. aureus wytwarza toksyny i enzymy (ceramidazę, alfa-toksynę), które niszczą ceramidy i osłabiają barierę naskórkową. Bariera fizyczna i chemiczna stanowią pierwszą linię obrony przed kolonizacją patogenów. Zaburzenia tej równowagi torują drogę dla nadkażeń oraz stanów zapalnych.
Świąd rozpoczyna się na poziomie obwodowym w wyniku pobudzenia zakończeń nerwowych w warstwie naskórkowej i skórze właściwej. Mikroorganizmy mogą wpływać na te zakończenia kilkoma drogami:
Bezpośrednia aktywacja receptorów neuronów czuciowych
Lipopolisacharyd (LPS) bakterii Gram-ujemnych wiąże się z receptorami Toll-podobnymi (TLR4) neuronów, aktywując tym samym kanały TRPA1 i TRPV1.
Peptydy formylowe S. aureus aktywują receptor FPR1 proprioreceptorów.
Alfa-hemolizyna i inne toksyny bakteryjne mogą tworzyć pory w błonach komórek nerwowych.
Pośrednie oddziaływanie poprzez komórki odpornościowe i keratynocyty
Bakterie pobudzają keratynocyty do produkcji alarmin (TSLP, IL-33), które aktywują komórki tuczne i limfocyty Th2.
Komórki tuczne uwalniają histaminę i proteazy aktywujące receptory proteazozależne (PAR2) na neuronach czuciowych odbierających wrażenie świądu.
IL-31 produkowana przez makrofagi i limfocyty Th2 działa bezpośrednio na neurony czuciowe.
Zaburzenie bariery skórnej
Proteazy bakteryjne niszczą ceramidy i białka połączeń międzykomórkowych.
Osłabiona bariera zwiększa penetrację alergenów i drażniących cząsteczek.
W wyniku tych procesów dochodzi do pobudzenia włókien C przewodzących świąd i przesyłania sygnału przez rdzeń kręgowy do mózgu. Stres psychiczny jest kluczowym czynnikiem modulującym świąd. Aktywacja osi podwzgórze–przysadka–nadnercza prowadzi do uwalniania kortyzolu i katecholamin, które:
obniżają produkcję peptydów przeciwdrobnoustrojowych w skórze (defensyn, katelicydyn),
sprzyjają nadmiernemu wzrostowi patogenów (np. S. aureus),
nasilają tworzenie biofilmów bakteryjnych,
zwiększają wirulencję bakterii pod wpływem neuropeptydów (np. substancji P obecnej w pocie).
Jednocześnie stres wpływa na mózg, szczególnie ciało migdałowate, które bierze udział w percepcji emocjonalnego komponentu świądu. Przewlekły stres prowadzi do nadaktywności amygdali i obniżenia progu odczuwania świądu (tzw. centralnej sensytyzacji).
Najlepiej poznanym przykładem choroby, w której występuje świąd jest atopowe zapalenie skóry (AZS), w którym aż u 90% pacjentów występuje nadmierna kolonizacja S. aureus. Bakterie te produkują delta-toksynę aktywującą komórki tuczne oraz ceramidazę uszkadzającą barierę naskórka. Badania wykazały korelację między ilością S. aureus a nasileniem świądu. Innym przykładem jest świerzb, czyli choroba wywoływana przez świerzbowca ludzkiego Sarcoptes scabiei. Pasożyt narusza barierę skóry, umożliwiając wtórną kolonizację przez bakterie S. aureus i Streptococcus pyogenes. Produkowane przez roztocza proteazy indukują ekspresję TSLP, który aktywuje komórki Th2 i makrofagi produkujące IL-31, tym samym nasilając świąd. Natomiast w świądzie cholestatycznym (np. w marskości wątroby) zmiany mikrobioty korelują z poziomami autotaksyny i kwasu lizofosfatydowego, które pobudzają receptory TRPV1.
Ciało migdałowate, kluczowy ośrodek emocji. Co zaskakujące badania obrazowe u ludzi oraz zwierząt wykazały aktywację tej części mózgu podczas bodźców odbieranych jako świąd. Eksperymenty z iniekcjami agonisty GABA do ciała migdałowatego potwierdziły modulującą rolę tego ośrodka dla intensywności drapania.
Mikrobiota może oddziaływać na centralny układ nerwowy poprzez:
neuroprzekaźniki syntetyzowane przez bakterie (histamina, serotonina, acetylocholina),
sygnały endokrynne i immunologiczne.
Na modelach zwierzęcych wykazano, że brak mikrobioty zwiększa aktywność ciała migdałowatego oraz nasila stres. Te obserwacje mogą sugerować, że mikrobiota skóry wpływa na centralną percepcję świądu w sposób dotychczas niedoceniany.
Nowe spojrzenie na mikrobiotę skóry otwiera możliwości terapii ukierunkowanych na jej modulację:
Transplantacja mikrobioty skóry – procedura eksperymentalna polegająca na przeniesieniu mikrobioty od zdrowego dawcy do pacjenta z dysbiozą (np. AZS).
Probiotyki miejscowe – preparaty zawierające w swoim składzie szczepy bakterii S. epidermidis lub C. acnes ograniczające kolonizację bakterii S. aureus, która w dużym stopniu przyczynia się do wystąpienia świądu.
Prebiotyki – substancje odżywcze wspierające wzrost korzystnych bakterii.
Molekularne modulatory neuroimmunologiczne – Leki blokujące receptory TLR proprioreceptorów lub modulujące działanie IL-31.
Reasumując pożyteczne mikroorganizmy skóry, dawniej postrzegana jako bierny składnik środowiska naskórka, dziś okazują się aktywnym uczestnikiem procesów zapalnych, immunologicznych i neurologicznych prowadzących do wystąpienia świądu. Zaburzenia równowagi mikrobiologicznej mogą sprzyjać nadmiernej aktywacji proprioceptorów, osłabieniu bariery skórnej czy rozwojowi przewlekłego świądu. Rola mikrobioty obejmuje zarówno mechanizmy obwodowe, lokalne toczące się na skórze, jak i centralne (z udziałem centralnego układu nerwowego). Odkrycia te wskazują, że przyszłość leczenia chorób świądowych może wiązać się z modulacją mikrobioty poprzez transplantacje, probiotyki czy prebiotyki. Zrozumienie tych mechanizmów to krok ku bardziej skutecznym terapiom, które nie tylko złagodzą objawy, ale przerwą błędne koło dysbiozy, stanu zapalnego i przewlekłego świądu.
Literatura:
Kim H. S., Yosipovitch G. 2020. The Skin Microbiota and Itch: Is There a Link? Journal of Clinical Medicine, 9(4): 1190.
