Dlaczego organizm woli umrzeć, niż przyjąć zdrową nerkę? Kilka słów o transplantologii
Grafika wygenerowana w Kreatorze obrazów Bing i zmodyfikowana przez autora.
Transplantacja, określana także jako donacja to zabieg, który potrafi dać nadzieje na dalsze życie osobom, których narząd (lub narządy) nie jest w stanie funkcjonować z różnych przyczyn np. nieuleczalna choroba albo uszkodzenie z powodu wypadku. Samą procedurę najprościej można opisać w 3 krokach, czyli pobranie narządu od dawcy, usunięcie “wadliwego” organu biorcy i wszczepienie zdrowego, prawidłowo funkcjonującego narządu. Oczywiście transplantuje się nie tylko całe narządy, ale także tkanki (np. skórę) lub komórki (np. szpiku kostnego). Ten zabieg ratuje życie osobom, które wymagają takiej operacji, o ile ów zabieg się powiedzie… No właśnie… O ILE SIĘ POWIEDZIE…
Dlaczego przeszczep jest odrzucany?
Dzieje się tak, ponieważ transplantowana część organizmu od dawcy najprościej mówiąc jest “inna/różna” niż pozostałe części ciała biorcy, przez co układ immunologiczny postrzega tę część organizmu jak ciało obce i atakuje transplantowany organ/tkankę. Co to oznacza? Komórki organizmu ludzkiego (i nie tylko ludzi) mają na swojej powierzchni antygeny, które tworzą główny układ zgodności tkankowej. U Homo sapiens określa się go mianem układu HLA (ang. Human Leukocyte Antygen), natomiast u innych gatunków MCH (ang. Major Histocompatibility Complex). Antygeny znajdują się na powierzchni prawie wszystkich komórek i są prezentowane limfocytom T. Te na ich podstawie są w stanie rozpoznawać własne komórki prawidłowo funkcjonujące, oddzielić/odróżnić je od komórek nieprawidłowych i odpowiedzieć na obce antygeny. Ów układ podzielić można na 3 klasy I (antygeny HLA-A, HLA-B, HLA-C), II (antygeny HLA-DRB1, HLA-DQB1, HLA-DPB1) i III. Ponadto człowiek ma dwa komplety antygenów klasy I i II, a na dodatek dla każdego z rodzajów antygenów istnieje wiele wariantów. To wszystko składa się na bardzo dużą RÓŻNORODNOŚĆ antygenów prezentowanych na powierzchni komórek. Dlatego też znalezienie dawcy organów jest tak trudne. Dawca i biorca pod kątem głównego układu zgodności tkankowej powinni być do siebie jak najbardziej podobni genetycznie (najlepiej identyczne, tak jak bliźniaki monozygotyczne). W przeciwnym razie, gdy przeszczepiony narząd pochodzi od dawcy z kompletnie odmiennym zestawem antygenów dochodzi do odrzucenia przeszczepu. Pomijając fakt zgodności tkankowej, w transplantacji pojawia się jeszcze jeden problem wpływający na przyjęcie narządu, a mianowicie czas jaki upływa od momentu pozyskania narządu od dawcy do momentu wszczepienia go biorcy. W tym okresie narząd narażony jest na dodatkowe uszkodzenia (tzw. uszkodzenie niedokrwienno-reperfuzyjne).
Dane statystyczne wyraźnie wskazują na fakt, że w przeciągu 10 lat od przeszczepu, 70% z nich jest odrzucana w procesie tzw. chronicznego (przewlekłego) odrzucenia organu. Jest to jeden z typów odrzucenia tuż obok nadostrego i ostrego. Pierwsze z wymienionych występuje po upływie kilku minut od przeprowadzenia zabiegu (układ odpornościowy od razu reaguje). W drugim przypadku układ immunologiczny odpowiada po upływie kilku dni. By wytłumić tą reakcje stosuje się leki immunosupresyjne. W przypadku wspomnianego wyżej chronicznego odrzucenia przeszczepu dochodzi do niego po upływie od kilku miesięcy do kilku lat, a samo odrzucenie jest efektem wciąż słabo poznanego mechanizmu, w którym dochodzi do zwężenia światła naczyń krwionośnych biegnących do i z transplantowanego narządu. Ponadto pojawiają się na nim zmiany zwłóknieniowe. W konsekwencji tych mechanizmów wymieniony (na lepszy model) narząd obumiera. Co ciekawe stosowanie leków immunosupresyjnych wzmagają ten proces.
Kloc (2023) w swojej pracy koncentruje się na wyjaśnieniu dlaczego dochodzi do tych zmian na poziomie komórkowym i molekularnym oraz poszukuje metody, która pozwoliłaby opóźnić i zlikwidować postępujące zmiany występujące przy chronicznym odrzuceniu przeszczepu. Swoje badania prowadzi na gryzoniach, którym wszczepiane jest do jamy brzucha drugie serce (wycięcie serca gryzoni nie jest możliwe z uwagi na brak aparatury, która pozwoliłaby na wycięcie serca nie uśmiercając przy tym myszy lub szczura). Po tym zabiegu przez cały okres trwania eksperymentu badane gryzonie otrzymują leki immunosupresyjne hamujące ostre odrzucenie narządu. Wykazano, że za chroniczne odrzucenie immunologiczne odpowiedzialne są makrofagi, czyli komórki układu odpornościowego charakteryzujące się zdolnością do fagocytozy. Ci “strażnicy” stanowiący część swoistej odpowiedzi immunologicznej, po upływie ok. 7 dni od zabiegu, wędrują do przeszczepionego serca i zasiedlają je. Następnie aktywują proces namnażania komórek ściany tętnic i zwężają ich światło. Dodatkowo przyczyniają się do odkładania kolagenu w okolicy naczyń krwionośnych, w ten sposób indukują proces fibrozy transplantowanego serca. Po upływie 60-100 dni przeszczep zostaje odrzucony.
Grafika wygenerowana w Kreatorze obrazów Bing
Skąd makrofagi wiedzą, gdzie mają wędrować?
Zanim narząd zostanie wszczepiony musi zostać pozyskany od dawcy. Przez pewien okres czasu jest “na zewnątrz” narażony na wspomniane już procesy niedokrwienno-reperfuzyjne. W efekcie, po wszczepieniu narząd będzie wydzielać różne czynniki chemiczne sygnalizujące, że jest uszkodzony. Na te cząsteczki chemiczne zareagują makrofagi, a z racji tego, że mają możliwość aktywnego poruszania się (ruchem ameboidalnym podobnie jak u ameby) to powędrują do tego miejsca. Ten aktywny ruch możliwy jest przez aktynowy cytoszkielet makrofagów, posiadający struktury adhezyjne. O kierunku poruszania się decydują sygnały chemiczne (czyli w tym konkretnym przypadku czynniki wydzielane przez transplantowane serce). Dynamika włókien aktyny budujących cytoszkielet kontrolowana jest przez białko RhoA i białka ścieżki sygnalizacyjnej RhoA. Jeśli zablokuje się te ścieżki dojdzie do zmiany morfologii makrofagów, a komórki nie będą w stanie migrować do przeszczepu, tym samym dojdzie do zahamowania odrzucenia chronicznego. Do podobnych zmian w morfologii i funkcjonowaniu makrofaga dojdzie, gdy z DNA tej komórki układu immunologicznego zostanie usunięty cały gen RhoA. W eksperymencie na gryzoniach, podawanie po przeszczepie blokerów RhoA/Rock, jak również zmodyfikowanie genetyczne gryzoni będących biorcami przeszczepu (usunięcie z makrofagów genu RhoA) przyczyniło się do zatrzymania wędrówki makrofagów i zahamowania chronicznego odrzucenia przeszczepionego serca.
To rozwiązanie nie jest możliwe do wykorzystania na ludziach z dwóch powodów. Primo – ludzi nie można poddawać modyfikacjom genetycznym (np. usunięcie genu RhoA z ich makrofagów). Secundo – wszystkie inhibitory RhoA testowane przez badaczkę nie są dopuszczone do klinicznego stosowania u ludzi. Jednakże przeprowadzono eksperyment z lekiem stosowanym na stwardnienie rozsiane, który jest dopuszczony do klinicznego stosowania. Zaobserwowano, że blokuje on migrację makrofagów do transplantowanego serca i hamuje przewlekłe odrzucenie przeszczepu. Te doniesienia mogą stanowić światełko nadziei w tunel dla chorych po przeszczepie. Na dzień dzisiejszy stosowanie tego leku na chroniczne odrzucenie przeszczepu jest w fazie testów klinicznych.
Źródła:
Kloc M. 2023. Przeszczepy narządów: postęp i problemy do rozwiązania, Kosmos, 72(1): 11-18
Nogal H., Wiśniewska E., Antos E. 2016. Zarys historyczny dynamiki rozwoju transplantologii klinicznej, Polski Przegląd Nauk o Zdrowiu, 1(46): 113-118
https://www.dkms.pl/o-pobraniu/jest-zgodnosc/antygeny-zgodnosci-tkankowej-hla
https://neuroexpert.org/encyklopedia/glowny-uklad-zgodnosci-tkankowej/
